日前，我院卢革宇教授团队在《科学进展》(Science Advances)上发表题为“Tumor microenvironment-activated Zn//MnO₂ battery for sustained and local electrochemical immunotherapy”的研究论文。该工作提出了植入式锌-锰电池的免疫激活方案，通过电化学反应设计，持续、原位递送免疫激动剂，解决了传统离子递送平台的全身毒性和频繁注射问题。

Mn²⁺在促进cGAS-STING通路激活中起着至关重要的作用。这些离子可以自由穿透细胞膜，增加cGAS对双链DNA的亲和力，进一步激活STING通路，从而刺激树突状细胞的成熟，增强肿瘤特异性T细胞反应。然而，游离的Mn²⁺可以从注射部位迅速进入循环系统并被迅速消除，因此有效递送Mn²⁺对于最大限度地发挥免疫功能至关重要。

研究人员通过分子工程和纳米生物技术策略开发了各种离子递送载体，然而Mn²⁺免疫激动剂面临诸多挑战，包括（i）由于纳米颗粒的停留时间短，需要频繁静脉注射，（ii）与非靶向全身给药相关的不良毒性和免疫抑制作用，以及（iii）某些实体瘤部位的可及性有限。本工作以Zn和MnO₂作为阴阳极，体液作为电解质设计了一种肿瘤微环境（TME）活化电池。内源性谷胱甘肽（GSH）作为电极与反应物之间的电子穿梭体，促进了金属离子的原位、持续产生和递送。

考虑到肿瘤生存的基本条件，调节TME在抑制癌症生长方面显示出巨大的潜力。首先，研究了Zn//MnO₂电池通过放电和化学反应，调节TME的能力。发现细胞中锌离子的过度积累会破坏线粒体功能，增加活性氧（ROS）水平。过量的ROS会损害线粒体膜脂质、蛋白质和DNA，损害结构完整性，最终导致线粒体膜电位的丧失。其次，Mn²⁺可以与H₂O₂发生芬顿样反应，产生·OH、OH^-和Mn⁴⁺；这一过程导致ROS含量增加，微环境pH值升高。此外，放电电流促进H₂O₂转化为·OH，进一步增加ROS水平。

为了验证Zn//MnO₂电池的抗肿瘤效果，并证明免疫激活在其中的关键作用。研究者利用小鼠乳腺癌（4T1）模型进行了相关研究。发现电池组可以显著抑制肿瘤的生长，这归功于长时间的放电可以提供持续的放电电流并释放锌和锰离子。此外，电池诱导了通过多种机制介导的强效抗肿瘤免疫反应。一方面，该电池通过促进DC成熟、CD8细胞毒性T细胞分泌和CD4辅助T细胞分泌，有效地产生了协同免疫激活。另一方面，它通过明显降低Tregs的比例和极化M2巨噬细胞与M1巨噬细胞，释放级联适应性免疫反应，缓解了TME的免疫抑制；这创造了一种免疫支持性TME，增强免疫细胞的持久反应并抑制肿瘤生长。最后，通过肺转移模型，验证了该电池建立体内长期免疫记忆效应。

这是本团队在生物电子诊疗器件领域的新突破，上述研究成果的第一完成单位是吉林大学，并与伍伦贡大学Gordon Wallace课题组合作完成。论文的第一作者为电子学院2024级博士研究生丁笑然，共同通讯作者为电子学院生物医学工程系准聘副教授贾晓腾、吉大一院主治医师辛美萤、伍伦贡大学王彩云教授。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu1647

图 TME激活的Zn//MnO₂电池增强电化学介导的免疫治疗。